东汉末年，战火纷飞。因于黄巾之乱助推，摇摇欲坠的东汉，竟被一个名叫皇甫嵩的人力挽狂澜于既倒。
皇甫嵩，出生年月不详，字义真，安定郡朝那县，即时下宁夏回族自治区朝那县人。父亲皇甫节，曾任雁门郡太守，久为东汉边将。叔叔皇甫规，亦是东汉名将。有一子，名皇甫坚寿。
皇甫嵩出身军旅世家，幼小便习武好书，既擅张弓跃马，又熟诗词妙文。弱冠之年，被察举孝廉、茂才，为郎中，迁任霸陵、临汾县令，期间因父亲去世离职。之后太尉陈蕃、大将军窦武相继聘其为官，都未应召。及至汉灵帝以公车征辟他为侍郎，迁任北地太守。
公元184年，太平道教主张角传檄四方，发动起义，史称"黄巾之乱"。黄巾军所到之处，焚烧官府，劫掠乡豪。一时州郡失守，官吏逃窜。京师洛阳为之震动。
汉灵帝刘宏在惶恐之中，一边命令洛阳外围的八个关隘，严加布防御卫；一边采纳皇甫嵩和中常侍吕强的建议，解除党禁，赦免天下党人，允许地方政府招兵买马。
期间，汉灵帝刘宏任命何进为大将军，起用卢植为北中郎将、皇甫嵩为左中郎将、朱儁为右中郎将，三将各持节，分兵进击黄巾军。先期，皇甫嵩与朱儁共四万余将士，负责镇压盘踞在颍川的黄巾军。不想朱儁部在与黄巾军波才部作战时落败。
皇甫嵩领兵退守时下河南省的长葛县，波才乘胜追杀过来，将城围住。城中兵少，皇甫嵩的部将们惶恐不已。皇甫嵩嘱大家不必惊慌，说到了夜间，可用计击败围城敌军。是夜，皇甫嵩采用火攻，打得黄巾军慌乱后撤。也是天意，这时骑都尉曹操率部赶来助战。此战斩杀黄巾军数万人，皇甫嵩威名远扬。汉灵帝封其为都乡侯。
此后，皇甫嵩、朱儁及卢植三部，越战越顺，收复不少失地。不过到了八月，卢植因受宦官诬蔑，被朝廷召回，其部改由董卓指挥，但董卓刚一接手，即被黄巾军打得大败。
汉灵帝急忙下诏命皇甫嵩接管董卓残部。恰在这时，张角病死，其弟张梁带精锐守卫广宗。皇甫嵩审时度势，黑夜调兵，鸡鸣时分攻城，黄巾军仓促应战，张梁战死，手下阵亡三万余，淹死逾五万。不久，皇甫嵩又在时下河北省晋县西北地区，斩杀张角另一弟张宝及其部卒十余万人。朝廷升任皇甫嵩为左车骑将军，领冀州牧，晋封槐里侯，食邑八千户。
成为冀州牧后，皇甫嵩奏请汉灵帝免除冀州一年田租，用来赡养饥民。百姓因此传唱："天下大乱兮市为墟，母不保子兮妻失夫，赖得皇甫兮复安居。"
皇甫嵩镇压黄巾，功勋卓著，威震天下，又因惠民而得民拥，有人就劝他："时下朝政日非，海内空虚，何不握机，自行称制？"但被皇甫嵩拒绝。
皇甫嵩为人认真，征讨张角时，率军途经邺地，发现中常侍赵忠住宅超过规定，便上奏汉灵帝予以没收。另外，中常侍张让向他索要五千万钱，皇甫嵩没给。于是赵忠与张让勾结，劾奏皇甫嵩讨好民众，怀图不轨。汉灵帝听信谗言，收回皇甫嵩的左车骑将军印绶，削夺封户六千。改封都乡侯，食邑二千户。
公元188年十一月，凉州叛军首领王国包围陈仓，即时下陕西省宝鸡市。危急关头，汉灵帝又想到了皇甫嵩，任命他为左将军，督领前将军董卓，各率两万士兵拒敌。董卓提出迅速进赴陈仓，力救陈仓于危卵。但皇甫嵩认为，陈仓城墙坚固，守军悍勇，可让王国忙碌一阵，消耗其斗志，再行突袭。果然，在围攻八十余天不下陈仓后，王国只得撤退。皇甫嵩下令起兵追击，但董卓以"穷寇勿追"之理反对。皇甫嵩坚持己见，结果大败王国，斩敌万余人。两次分析不及皇甫嵩的董卓，开始嫉妒皇甫嵩。不过他对付皇甫嵩的方式也是独特，这就是将朝廷的犒赏，全部用来取悦士兵。由此也就有了"皇甫嵩会打仗，董卓会带兵"一说。
公元189年，汉灵帝病重，任命董卓为并州牧，所部交由皇甫嵩统领。董卓不肯放弃军权。皇甫嵩的侄儿皇甫郦认为董卓抗命，力劝皇甫嵩兴兵讨伐。皇甫嵩坚持光明正大处理，上奏朝廷。董卓对皇甫嵩更加怨很。
莅年，大将军何进召外戚军团进京铲除"十常侍"，岂料引狼入室。忤逆篡权掌控东汉朝廷的董卓，为防有人算计于他，将原京兆尹盖勋征为议郎。盖勋便私下联络带兵三万、驻扎在扶风郡的皇甫嵩，唆使他讨伐董卓。但同样担心皇甫嵩"背后开枪"的董卓，征召皇甫嵩为城门校尉。皇甫嵩是个实诚人，应召将行，手下有人劝他千万别去。皇甫嵩不听，坚持赴任，结果一到洛阳，董卓就将其下狱，择日处斩。
皇甫嵩之子皇甫坚寿素与董卓交好，闻讯快马加鞭从长安赶到洛阳，找到正在大宴宾朋的董卓，求他看在多年朋友的情份上，饶了其父，说罢叩头流泪。董卓起了侧隐，释放皇甫嵩。
公元192年，司徒王允通过貂蝉唆使吕布杀了董卓。有人建议王允让皇甫嵩统领董卓军队，并予安抚，但王允不听，奏请汉献帝刘协任命皇甫嵩为征西将军，负责屠灭董卓宗族。不久，董卓旧部李傕、郭汜攻入长安，杀死王允等。皇甫嵩改任车骑将军，八月，升任太尉。十二月，前职皆被免除。李傕、郭汜等被灭后，又被任光禄大夫、太常等职。
公元195年，皇甫嵩病逝。朝廷赠以骠骑将军印绶，并任命他家里一人为郎官。
公元782年，唐德宗追封古代名将六十四人，并为他们设庙享奠，内中就有"太尉槐里侯皇甫嵩"。公元1123年，宋朝为古代名将设庙，七十二位名将中亦包括皇甫嵩。出版于北宋的《十七史百将传》及成书于明代的《广名将传》，皇甫嵩亦列其中。
有史学者称皇甫嵩是"东汉柱石"、"救火队长"。